綜述 l 氫氣在疾病治療中的應(yīng)用
氫氣在疾病治療中的應(yīng)用
趙學(xué)佳1，沈葹2，朱志玲1，李媛媛3，山廣志1*
1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京100050；2.中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康研究所，北京 100050；3.深圳市綠色低碳科技促進(jìn)會，廣東 深圳 518017
【摘要】 氫氣是一種無色無味、難溶于水的氣體，具有一定的還原性。近年來，越來越多的研究表明氫氣具有抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡等作用，是一種新型的醫(yī)療用氣體分子，對多種疾病具有良好的防治作用。本文簡要介紹了氫氣的給藥途徑以及可能的作用機(jī)制，綜述氫氣在缺血再灌注損傷、代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并對氫氣在新型冠狀病毒感染患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行簡要分析，指出當(dāng)前氫氣在醫(yī)療領(lǐng)域所面臨的問題和解決方法，以期為更好地利用這一新型治療性氣體分子提供參考。
氫是宇宙中質(zhì)量最輕、含量最豐富的化學(xué)元素，占宇宙物質(zhì)構(gòu)成元素的90%以上。氫分子是由2個氫原子構(gòu)成的，氫氣是氫分子在常壓下的存在形式，是一種無色、無嗅、無味、難溶于水的氣體，具有可燃性和還原性，在加熱或者催化劑的條件下還可以和包括活潑非金屬在內(nèi)的多種物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。1975年Dole等［1］發(fā)現(xiàn)高壓氫氣可通過抗氧化作用抑制小鼠皮膚腫瘤的生長，但因其在臨床應(yīng)用中具有局限性且實驗難以重復(fù)并未引起學(xué)術(shù)界的重視。2007年日本學(xué)者Ohsawa等［2］發(fā)現(xiàn)氫氣可通過抗氧化作用，對腦缺血再灌注損傷有良好的治療作用。自此，氫氣由于其易獲取、無毒、不良反應(yīng)少、可透過生物膜和相對分子質(zhì)量小等優(yōu)點廣泛用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。以“hydrogen molecules”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，PubMed數(shù)據(jù)顯示，近3年有關(guān)氫分子研究領(lǐng)域的文章已高達(dá)近萬篇，顯示氫氣醫(yī)學(xué)正在受到越來越多的關(guān)注。為此，本文將系統(tǒng)綜述氫氣在疾病治療中的給藥途徑，作用機(jī)制和應(yīng)用，以期在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更好地利用這一新型治療性氣體分子提供參考。
內(nèi)源性氫氣和氫氣的給藥途徑
氫氣除了通過毛孔從體外吸收外，還可通過人體內(nèi)細(xì)菌酵解攝入的膳食纖維而產(chǎn)生內(nèi)源性氫氣。腸道細(xì)菌是人體產(chǎn)生氫氣的主要來源，通過厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的氫氣為腸道菌群提供能量，這些氫氣可單獨或者利用腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化為硫化氫和甲烷等物質(zhì)排出體外［3］。Pimentel等［4］還發(fā)現(xiàn)由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的甲烷可以減緩腸道運輸，增強(qiáng)小腸收縮活動，這說明氫氣可以通過腸道菌群對人體產(chǎn)生作用。
1.2 氫氣的給藥途徑
氫氣的治療作用
近年來的科學(xué)研究表明，氫氣具有抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡等作用。在抗氧化方面，機(jī)體在外界刺激下會產(chǎn)生過量自由基，使得抗氧化能力下降，從而引起氧化還原系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。氫氣可清除氧化應(yīng)激產(chǎn)生的羥基自由基（?OH）、過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO－）、超氧（O2－）和過氧化氫（H2O2）等自由基，有效緩沖和抑制氧化應(yīng)激，改善線粒體疾病［2,14-16］。另有研究表明，納米氣泡技術(shù)可增強(qiáng)氫水的抗氧化活性，有效去除羥自由基等具有細(xì)胞毒性的活性氧（reactive oxygen species，ROS）［17］。在抗炎作用方面，氫氣可抑制促炎因子的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、細(xì)胞間黏附分子和一些磷酸化信號分子的下調(diào)，口服氫水可預(yù)防大鼠慢性移植物腎病［18］，氫水給藥處理后的大鼠可減輕炎癥標(biāo)志物的局部產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞浸潤，抑制炎癥信號通路的激活。在抗細(xì)胞凋亡方面，氫氣可降低ASK-1和JNK激活水平降低，升高Bcl-2/Bax比值，用于治療缺血再灌注損傷大鼠皮膚組織［19］。
氫氣在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用
3.1 在治療缺血再灌注損傷方面的應(yīng)用
缺血再灌注損傷是組織或者器官經(jīng)歷一段時間缺血后，由于重新供給血液和氧氣導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷。一般氫氣治療缺血再灌注損傷的作用機(jī)制主要包括防止氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凋亡作用和線粒體功能障礙等方面［20-21］，在治療肝、肺、腸、腦、心臟等器官缺血再灌注損傷方面有著重要的作用［22-24］。Uto等［25］發(fā)現(xiàn)與對照組相比，氫溶液保存的移植肝組織內(nèi)的氫氣濃度顯著降低，血清肝酶水平顯著降低，肝損傷組織學(xué)評分明顯下降。而且氫溶液使用組氧化損傷和肝細(xì)胞凋亡也低于對照組，促炎細(xì)胞因子表達(dá)趨于降低，血紅素加氧酶HO-1蛋白水平顯著升高。這些結(jié)果說明，氫溶液對大鼠肝移植冷缺血再灌注損傷有明顯的抑制作用。但也有文獻(xiàn)顯示，在臨床前器官缺血再灌注損傷模型中，氫氣不能改善腎缺血再灌注損傷［26］。
3.2 在代謝疾病方面的應(yīng)用
氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)參與多種代謝性疾病的病理過程，如高血糖、高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥和代謝綜合征等。氫氣作為抗氧化劑，不僅能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可以抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)信號通路和改善脂代謝，具有治療臨床代謝相關(guān)疾病的潛能［27］。
糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，Kajiyama等［28］對30例通過飲食和運動療法控制的2型糖尿病患者和6例糖耐量低下患者進(jìn)行了為期8周的研究，患者分別飲用氫水和普通純水。與對照組相比，氫水組低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和8-異前列腺素分別降低了5.7%（P<0.05）和6.6%（P<0.05），氧化LDL水平降低（P=0.0567），細(xì)胞外超氧化物歧化酶水平升高。這些結(jié)果表明，補充氫水可能對預(yù)防2型糖尿病和胰島素抵抗有益。除此之外，氫氣對高脂血癥［29-30］和高血壓［31-32］的治療也有著重要的作用。
3.3 在神經(jīng)退行性疾病方面的應(yīng)用
神經(jīng)退行性疾病是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失功能引發(fā)的一類疾病，包括阿爾茲海默癥、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥等。大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病與線粒體ROS的過量產(chǎn)生和線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變有關(guān)，突變、毒素、慢性缺血條件可能影響線粒體氧化還原平衡并導(dǎo)致病理發(fā)展。在神經(jīng)元細(xì)胞等非有絲分裂細(xì)胞中，由線粒體ROS過多產(chǎn)生或抗氧化防御功能受損引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙，而且大腦比其他器官更容易受到氧化應(yīng)激的影響［33-35］。Tan等［36］發(fā)現(xiàn)氫氣主要通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡以及調(diào)節(jié)自噬和激素信號通路等途徑改善阿爾茲海默癥。氫氣可以改善神經(jīng)元損傷，維持神經(jīng)元的數(shù)量，延長其壽命，最終抑制阿爾茲海默癥的病情發(fā)展。
3.4 在癌癥方面的應(yīng)用
氫氣對多種腫瘤都具有良好的預(yù)防和抑制作用，并且能在腫瘤治療中增強(qiáng)療效，減輕不良反應(yīng)。商蕾等［37］發(fā)現(xiàn)氫氣可以抑制細(xì)胞波形蛋白的表達(dá)，降低HeLa細(xì)胞的增殖速率，抑制細(xì)胞侵襲和遷徙的能力，為氫氣對宮頸癌的防治提供了一定的實驗基礎(chǔ)。Wang等［38］發(fā)現(xiàn)氫氣可以抑制A549和H1975細(xì)胞的生長、遷移和侵襲，下調(diào)A549和H1975細(xì)胞中NIBPL、SMC3、SMC5和SMC6的表達(dá)水平，調(diào)控SMC3在有絲分裂期的表達(dá)，通過下調(diào)染色體濃縮調(diào)節(jié)因子SMC3而抑制肺癌進(jìn)展，為肺癌的治療提供了新的方法。另外，氫氣還可以在不影響抗腫瘤活性的前提下減輕腫瘤藥物順鉑引起小鼠的腎毒性［39］。
3.5 在眼部疾病治療中的應(yīng)用
氫氣具有抗氧化應(yīng)激損傷和抗炎的治療作用，在眼部組織疾病的治療中也得到廣泛的應(yīng)用。氫氣可以抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)元的凋亡、上調(diào)抗氧化酶的活性和神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)水平，從而緩解眼部疾病［40-41］。氫氣在緩解視網(wǎng)膜缺血再灌注、治療由于工業(yè)上使用有毒化學(xué)物質(zhì)造成的角膜化學(xué)燒傷、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜藍(lán)光損傷和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞等方面得到良好的應(yīng)用［42-43］。Igarashi等［44］對雙眼核硬度相似的32例白內(nèi)障患者進(jìn)行超聲乳化手術(shù)，其中1只眼使用氫氣溶液，在對側(cè)眼使用常規(guī)溶液。術(shù)后第1、7和21天使用非接觸式高光顯微鏡測量角膜中心的內(nèi)皮細(xì)胞密度（endothelial cell density，ECD）。結(jié)果顯示，相比較于對照組，在所有時間點，氫氣組的ECD降低率均顯著較小。說明氫氣可減少臨床超聲乳化中的角膜內(nèi)皮損傷，減少超聲乳化振蕩產(chǎn)生的羥基自由基，緩解氧化應(yīng)激，預(yù)防在超聲乳化術(shù)中的角膜內(nèi)皮損傷。
3.6 在新型冠狀病毒感染患者中的應(yīng)用
由新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染?。ㄒ韵潞喎Q新冠肺炎），其主要癥狀為發(fā)熱、干咳、乏力，少數(shù)患者還會出現(xiàn)鼻塞、咽痛等癥狀。對于一些病情比較嚴(yán)重的患者，還可能出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，危及到患者的生命。
Guan等［7］提出，新冠肺炎患者呼吸困難有可能是因為患者氣道阻力加劇，而吸入氫氣/氧氣的混合氣體（氫氧混合氣）可能會減少阻力與室內(nèi)空氣通過氣道，從而達(dá)到減輕患者呼吸困難的效果。選取90例受試者，分為治療組（66%氫氧混合氣）和對照組（氧療），結(jié)果顯示，吸入氫氧混合氣后，治療組病情在治療結(jié)束后好轉(zhuǎn)率為70.5%，對照組為31.8%。在呼吸困難評分中，氫氧治療組第2天為50.0%，對照組為23.9%，說明氫氧混合氣治療能改善胸悶和胸痛。吸入氫氧混合氣后，治療組在第2、3天咳嗽癥狀的改善均顯著，靜息氧飽和度改善更明顯。以上結(jié)果說明，氫氧混合氣可改善新冠肺炎患者經(jīng)常出現(xiàn)的呼吸困難、咳嗽、胸痛和氧飽和度下降等癥狀，使大多數(shù)呼吸系統(tǒng)癥狀的改善持續(xù)到治療結(jié)束。
綜上，像氮氣、硫化氫和一氧化氮等氣體信號分子一樣，氫氣也是一把雙刃劍，目前在氫氣研究過程中主要面臨的問題有①安全性：氫氣是易燃易爆氣體，在制備、儲存和運輸?shù)倪^程中需要一套完整復(fù)雜的設(shè)備，在使用過程中需要嚴(yán)格控制濃度和防止泄露；②盡管氫氣在臨床試驗中的某些作用已經(jīng)被證實，但是需要更多大規(guī)模的臨床試驗來優(yōu)化氫氣給藥劑量和應(yīng)用方法。需要進(jìn)一步了解氫氣的代謝過程，深入研究氫氣藥物代謝動力學(xué)和毒理學(xué)，使其更好地應(yīng)用于臨床；③雖然對氫氣治療作用研究已經(jīng)有一些成果，但是對部分疾病的生物學(xué)效應(yīng)作用機(jī)制仍不是完全清楚。
氫氣是一種無毒、不良反應(yīng)少、可透過生物膜的醫(yī)療氣體分子。但其作用機(jī)制、代謝研究等仍然不是十分清楚，需要進(jìn)一步加大研究力度，使這一新型醫(yī)療氣體分子在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域獲得更大的發(fā)展。