現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)明確，炎癥是許多慢性病的核心發(fā)生過程，控制炎癥對(duì)控制慢性疾病應(yīng)該是一種理想的策略?？寡字委熂邦A(yù)防炎癥的生活方式，對(duì)維持身體健康意義重大。炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵生命的一種防御機(jī)制。其特征是，免疫細(xì)胞和其他非免疫細(xì)胞的激活，通過消除病原體和促進(jìn)組織修復(fù)和恢復(fù)來(lái)保護(hù)宿主免受細(xì)菌、病毒、毒素和感染的侵襲。在兒童和成人時(shí)期，炎癥在正常人體內(nèi)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但在心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病方面，慢性炎癥是共同的病理基礎(chǔ)，并可能是大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率增加的重要因素。正常的炎癥反應(yīng)是有時(shí)效性的，其特征是，當(dāng)威脅存在時(shí)，炎癥活動(dòng)進(jìn)行，一旦威脅過去，炎癥活動(dòng)就會(huì)消失。炎癥根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥 以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要征候，持續(xù)時(shí)間短，幾天到一個(gè)月，即以血管系統(tǒng)的反應(yīng)為主所構(gòu)成的炎癥。急性炎癥的局部表現(xiàn)為：紅、腫、熱、痛和功能障礙。全身反應(yīng)表現(xiàn)為，白細(xì)胞增多，單核吞噬細(xì)胞增生，實(shí)質(zhì)性器官病變。致炎因子持續(xù)存在并且損傷組織是發(fā)生慢性炎癥的根本原因。慢性炎癥是難以被免疫系統(tǒng)識(shí)別的，導(dǎo)致機(jī)體衰老、組織病變的，低微的、全身性的、持續(xù)炎癥反應(yīng)。慢性炎癥持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，數(shù)月到數(shù)年，以巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主，伴有小血管和結(jié)締組織增生為其特征。系統(tǒng)性慢性炎癥，可導(dǎo)致多種疾病，這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因（超過50%），它會(huì)造成身體虛弱、代謝紊亂(高血糖、高血脂、高血壓、肥胖、胰島素抵抗等)糖尿病、動(dòng)脈硬化、心臟病、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病(老年癡呆、帕金森病等)、牙周疾病、眼疾、肺病，并且慢性炎癥導(dǎo)致患癌風(fēng)險(xiǎn)增大，許多癌癥的發(fā)生過程存在慢性炎癥，癌癥轉(zhuǎn)移也類似于炎癥反應(yīng)，甚至許多炎癥細(xì)胞參與和協(xié)助癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。炎癥反應(yīng)從短期到長(zhǎng)期的變化，會(huì)導(dǎo)致免疫耐受的崩潰，并導(dǎo)致所有組織和器官以及正常細(xì)胞生理的重大改變，這會(huì)增加年輕人和老年人患各種非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一般控制炎癥的藥物像激素和阿斯匹林藥物，一般是用于急性炎癥的控制，對(duì)慢性炎癥往往需要考慮副作用的問題。因?yàn)槁圆⌒枰L(zhǎng)期用藥，對(duì)副作用的要求就比較高。除非萬(wàn)不得已，例如無(wú)藥可以用，但癥狀無(wú)法控制的情況，一般不長(zhǎng)期用這些藥物。另外就是尋找減少副作用的方法，例如阿斯匹林一個(gè)副作用就是消化道出血，解決的辦法就是用腸道溶解片和控制使用劑量，但也不能完全避免腸道出血的問題。徹底的策略就是尋找沒有副作用的抗炎癥藥物和方法，氫氣具有明確的抗炎癥作用，而氫氣沒有激素和阿斯匹林類藥物的嚴(yán)重副作用，所以氫氣對(duì)慢性炎癥性疾病就具有更大的優(yōu)勢(shì)的應(yīng)用潛力。大量研究表明，氫氣作為一種選擇性抗氧化劑，對(duì)多種急性和慢性炎癥都具有緩解作用。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果也表明：氫氣對(duì)多種慢性疾病具有治療價(jià)值，如對(duì)早期糖尿病等代謝綜合癥，這些慢性病正是這類慢性炎癥相關(guān)疾病。1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Ishibashi等[7]通過臨床試驗(yàn)探究富氫水對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎作用，給予患者飲用高濃度富氫水(4~5 mg/L，530 mL/d），連續(xù)給予4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿中8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine，8-OHdG)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平均降低，抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrufllinated protein/peptide autoantibodies，ACPA)指標(biāo)恢復(fù)正常，提示氫分子可通過減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及其炎癥反應(yīng)，顯著改善患者的關(guān)節(jié)炎癥狀。Chen等[8]給予BALB/c結(jié)腸炎模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa下使氫氣溶解于生理鹽水6 h并達(dá)到飽和狀態(tài)，現(xiàn)用現(xiàn)配，保證氫氣濃度為0.6 mmol/L）和口服乳果糖，提高小鼠體內(nèi)氫氣含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示富氫水干預(yù)后小鼠結(jié)腸腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α）、白介素 (interleukin，IL) -1β、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）含量均降低，提示富氫水可通過降低炎性因子的表達(dá)減輕小鼠結(jié)腸炎癥狀。乳果糖可能是通過提高內(nèi)源性氫氣含量，進(jìn)而達(dá)到減輕小鼠結(jié)腸炎癥狀的效果。
Chen等[6]給予利用L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP）SD大鼠尾靜脈注射6 mL/kg富氫生理鹽水（0.4 MPa下制得氫氣飽和生理鹽水，使用時(shí)氫氣濃度穩(wěn)定在0.6 mmol/L以上），結(jié)果表明，富氫水能降低AP大鼠的血清淀粉酶活性，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)過氧化和胰腺組織水腫，進(jìn)而減輕AP癥狀；此外，富氫水還能促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)錄因子NF-кB激活。以上結(jié)果均表明富氫水可能通過抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和NF-кB激活，促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞增殖，從而減輕AP炎性癥狀。Ren等[9]對(duì)BALB/c AP模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa條件下制備氫飽和生理鹽水，氫濃度為0.6 mmol/L），結(jié)果表明富氫水通過降低小鼠NF-κB、TNF-α、IL-1β的含量發(fā)揮AP治療效果，并推測(cè)其可能是通過抑制NLRP3炎性小體的激活發(fā)揮抗炎活性。張德慶等[10]對(duì)SD大鼠胰膽管逆行注射5%?；悄懰徕c建立急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）模型，1 h后尾靜脈注射5mL/kg富氫水(0.4 MPa下制備氫氣飽和生理鹽水，氫濃度為0.75 mmol/L)。通過檢測(cè)血清中MDA、MPO、GSH、TNF-α、IL-6、IL-18的含量以及胰腺組織中TNF-α和細(xì)胞黏附分子1（cell adhesion molecule -1，CAM-1）的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)富氫水可抑制SAP氧化應(yīng)激損傷、炎性遞質(zhì)的釋放，從而減輕SAP的病理?yè)p傷。此外，還有研究表明富氫水對(duì)牙周炎[11]、急性肝損傷[12]和膿毒癥[13]等也有一定的抗炎作用。
1、減輕機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài) 研究顯示炎癥與氧化應(yīng)激相輔相成，互相促進(jìn)從而構(gòu)成惡性循環(huán)，這主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：炎癥可觸發(fā)細(xì)胞衰老，釋放ROS[14]，過量的ROS則引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激；ROS可以通過上調(diào)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)炎性因子TNF-α的合成[15]，TNF-α可活化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧合酶的表達(dá)，從而促進(jìn)NADPH合成ROS[16]，進(jìn)一步加重機(jī)體的炎性反應(yīng)。在氫分子抗氧化方面，研究發(fā)現(xiàn)氫分子可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，其能減少M(fèi)DA、4-羥基壬烯醛、8-OHdG、MPO等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平，增加超氧化歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性[13,17-19]。此外，氫分子還能通過抑制細(xì)胞程序性死亡改善氧化應(yīng)激損傷。有報(bào)道顯示氫分子治療可減少末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)抑制半胱天冬酶的激活[18]，進(jìn)而降低或阻斷細(xì)胞凋亡，表明氫分子具有抗氧化活性。2、通過相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控炎性基因表達(dá)除具有選擇性抗氧化活性外，氫氣減輕炎癥的機(jī)制還可能與其參與調(diào)節(jié)炎性基因的表達(dá)及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。MAPK信號(hào)途徑是真核生物細(xì)胞中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶、SAPK/JNK (c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38-MAPK 3條途徑，參與調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)（增殖、分化及凋亡等）反應(yīng)。其中p38-MAPK在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平參與了相關(guān)炎性介質(zhì)的合成，是抗炎藥物重要的作用靶點(diǎn)。Cardinal等[22]在大鼠的腎臟移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腎移植后的大鼠口服富氫水不但可降低其炎性標(biāo)志物TNF-α、IL-6、CAM-1和γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）等的mRNA表達(dá)水平，還可以通過抑制JNK、ERK1/2和p38等的活性抑制炎癥相關(guān)的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)。
NF-κB通常以無(wú)活性的二聚體形式存在，而炎癥刺激會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，激活的NF-κB迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞調(diào)節(jié)因子、趨化因子、細(xì)胞黏附分子、免疫受體及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)多種酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，因此NF-κB也被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的中心調(diào)節(jié)物。惠康麗等[25]使用SD大鼠建立血管阻塞全腦缺血再灌注模型，建模同時(shí)給予腹腔注射富氫水（5 ml/kg·BW），發(fā)現(xiàn)再灌注24 h后富氫水可降低大鼠海馬區(qū)域TNF-ɑ水平和NF-κB免疫組化陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，提示富氫水可通過減輕促炎因子TNF-ɑ的表達(dá)，抑制炎性蛋白激酶信號(hào)NF-κB的傳導(dǎo)，緩解大鼠全腦缺血后再灌注時(shí)腦組織的炎性反應(yīng)。3.調(diào)節(jié)其他細(xì)胞信號(hào)通路 Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變小膠質(zhì)細(xì)胞模型中，富氫水處理后髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）蛋白表達(dá)量下調(diào)。Myd88屬于一類特殊的接頭分子，其羧基端與Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的TIR區(qū)域結(jié)合而活化?；罨蟮腗yd88可以激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的炎性因子受體，并通過TGF-β激酶與IKK信號(hào)連接，最終使NF-kB進(jìn)入到細(xì)胞核中介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的激活[29]，提示富氫水可通過下調(diào)TLR4炎性信號(hào)通路和調(diào)控炎性介質(zhì)的表達(dá)，減輕LPS誘導(dǎo)的眼部損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，富氫水能直接中和過量ROS，減輕Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過激活組蛋白/非組蛋白去乙?；窼IRT1（silencing information regulator 1)-AMP依賴的蛋白激酶AMPK（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase）信號(hào)通路，上調(diào)FOXO3a（Forkhead box O3）的表達(dá)，減輕Aβ誘導(dǎo)的線粒體膜電位損失[30]。其中，F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、代謝、細(xì)胞周期、凋亡等方面具有重要作用，去磷酸化狀態(tài)的FOXO3a可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在PI3K-Akt通路激活時(shí)亦發(fā)揮重要作用[31]。SIRT1屬于多功能煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）+依賴性的蛋白脫乙酰酶，在抵抗炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面均發(fā)揮重要作用[32]。綜上所述，已有大量研究證明在不同的病理狀態(tài)下，具有選擇性抗氧化活性的富氫水可通過多種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。
與傳統(tǒng)的炎癥治療藥物相比，富氫水或氫飽和生理鹽水具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）在臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不存在使用過量的情況，目前尚未發(fā)現(xiàn)氫氣不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道；（2）氫氣可選擇性清除細(xì)胞毒性較強(qiáng)的·OH、ONOO等ROS，而不影響細(xì)胞毒性較弱的O2·和H2O2；（3）氫氣的相對(duì)分子質(zhì)量很小，可以自由穿越各種細(xì)胞膜，快速聚集到目標(biāo)器官或細(xì)胞器發(fā)揮作用；（4）對(duì)機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)及體溫、血壓、pH值、氧分壓等常規(guī)生化指標(biāo)沒有影響[33]；（5）富氫水制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單、實(shí)用，適合推廣。更為重要的是，氫氣對(duì)人體十分安全，可以作為一種普遍性、廣泛性和大眾化的工具用于整個(gè)人群。因此無(wú)論從理論上，從研究證據(jù)和安全性角度講，氫氣都是當(dāng)之無(wú)愧的控制慢性炎癥的理想工具。
